E.M.I.C. — Fígado, Célula e Metabolismo
Por Simão Sirineu (Ney Hair)
Quando alguém recebe um exame dizendo que está com “gordura no fígado”, uma pergunta aparentemente simples deveria vir antes de qualquer tentativa de intervenção:
Como essa gordura chegou lá?
Ela veio diretamente da gordura que a pessoa comeu?
Foi produzida pelo próprio fígado?
Veio do tecido adiposo?
Por que o hepatócito resolveu armazená-la em vez de utilizá-la como energia?
Para compreender a esteatose hepática, precisamos abandonar a ideia de que o fígado é apenas um órgão isolado e começar pela sua menor unidade funcional: a célula hepática, o hepatócito.
É aqui que começa nossa investigação.
Antes da doença existe fisiologia
Existe uma diferença fundamental entre possuir gordura dentro do hepatócito e desenvolver uma doença hepática caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura.
O hepatócito normalmente recebe, produz, transforma, armazena, utiliza e exporta lipídios.
Portanto, armazenar gordura não significa automaticamente que a célula esteja doente.
A gotícula lipídica — lipid droplet — é uma estrutura celular especializada no armazenamento e gerenciamento de lipídios.
O problema começa quando o equilíbrio entre entrada, produção, utilização, mobilização e exportação permanece alterado.
Para entender isso, vamos acompanhar o caminho da matéria.
Tudo começa antes do fígado
Quando nos alimentamos, carboidratos, proteínas e lipídios são processados pelo sistema digestório.
Os lipídios da alimentação são digeridos no intestino, absorvidos e transportados pelo organismo.
Ao mesmo tempo, o tecido adiposo também participa intensamente do metabolismo, podendo liberar ácidos graxos para a circulação.
Os carboidratos seguem outro caminho importante.
A glicose absorvida no intestino alcança o fígado pela circulação portal. Quando existe disponibilidade energética abundante, parte desse carbono pode ser utilizada pelo próprio fígado para produzir novos ácidos graxos.
Esse processo recebe o nome de:
lipogênese de novo — DNL (de novo lipogenesis).
Portanto, quando encontramos gordura acumulada no fígado, não devemos concluir simplesmente:
“Essa pessoa comeu gordura demais.”
O hepatócito pode receber ou produzir substratos lipídicos por diferentes caminhos.
Temos, simplificadamente, três grandes fontes:
alimentação → circulação → fígado
tecido adiposo → ácidos graxos → circulação → fígado
excesso de substratos energéticos → hepatócito → lipogênese de novo
E todas essas rotas se encontram dentro da célula.
Entramos no hepatócito
Agora nossa investigação deixa o órgão inteiro e entra na célula.
O ácido graxo que chega ao hepatócito não fica simplesmente solto dentro dele.
Ele participa de diferentes processos metabólicos e pode ser convertido em formas ativadas, como o acil-CoA graxo.
A partir daqui surge uma verdadeira encruzilhada metabólica.
Esse material pode participar da produção de energia, da construção de outras moléculas ou ser direcionado para armazenamento.
Podemos representar assim:
Ácido graxo
↓
Acil-CoA
↓
OXIDAR | TRANSFORMAR | ARMAZENAR
E é o caminho do armazenamento que vamos seguir neste primeiro artigo.
O retículo endoplasmático entra em cena
Dentro do hepatócito existe uma extensa estrutura chamada retículo endoplasmático.
Parte importante da síntese dos lipídios neutros que serão armazenados ocorre associada a essa estrutura.
Uma das rotas de formação de triacilglicerol pode ser resumida assim:
Glicerol-3-fosfato
↓
GPAT
↓
Lisofosfatidato
↓
AGPAT
↓
Ácido fosfatídico
↓
PAP/Lipina
↓
Diacilglicerol — DAG
↓
DGAT1 / DGAT2
↓
Triacilglicerol — TAG
Chegamos a uma molécula fundamental para compreender a esteatose:
TAG — triacilglicerol
É aquilo que popularmente chamamos de triglicerídeo.
Mas ainda não temos uma gota de gordura.
Temos moléculas lipídicas sendo produzidas.
Como nasce a primeira gotícula?
Agora chegamos a uma das partes que mais me fascinam nesse processo.
O triacilglicerol é altamente hidrofóbico.
À medida que essas moléculas se acumulam na membrana do retículo endoplasmático, começam a se organizar entre os seus componentes lipídicos.
Podemos imaginar, didaticamente, a formação de uma pequena lente de óleo molecular dentro da membrana.
Ela cresce.
Outras moléculas de lipídios neutros se incorporam.
Proteínas especializadas participam da organização desse processo.
Entre elas encontramos uma proteína extremamente interessante:
SEIPIN
A seipina, codificada pelo gene BSCL2, participa da biogênese e organização das gotículas lipídicas.
Outras proteínas também participam dessa arquitetura molecular.
A cascata começa a ganhar forma:
Ácidos graxos
↓
Acil-CoA
↓
DAG
↓
DGAT1/DGAT2
↓
TAG
↓
Acúmulo de lipídios neutros no retículo endoplasmático
↓
Organização da gotícula nascente
↓
GOTÍCULA LIPÍDICA
Nasceu nossa primeira gota.
Uma gota de gordura é uma organela
Aqui precisamos corrigir uma imagem muito comum.
A gotícula lipídica não é simplesmente uma sujeira gordurosa jogada dentro da célula.
Ela possui organização própria.
Seu interior contém principalmente lipídios neutros, como triacilgliceróis e ésteres de colesterol.
Externamente existe uma monocamada de fosfolipídios associada a diferentes proteínas.
Entre elas encontramos proteínas da família das perilipinas — PLIN.
Essas proteínas participam da regulação do armazenamento e da mobilização dos lipídios.
Portanto, aquela pequena gota que estamos acompanhando é metabolicamente ativa e integrada ao funcionamento celular.
Então armazenar gordura pode ser uma defesa?
Essa é uma das partes mais interessantes dessa história.
Em determinadas circunstâncias, sim.
Ácidos graxos e certas espécies lipídicas em excesso podem provocar efeitos prejudiciais à célula.
Transformar parte desse material em triacilglicerol e armazená-lo organizadamente dentro de gotículas lipídicas pode funcionar como um mecanismo temporário de proteção.
Isso muda completamente nossa maneira de olhar para a esteatose.
A pergunta não deveria ser apenas:
“Como destruir a gordura?”
Precisamos perguntar:
“Por que aquela célula está armazenando tanta gordura?”
Porque retirar um mecanismo de armazenamento sem compreender o excesso de substratos e as demais rotas metabólicas não necessariamente resolve a causa do desequilíbrio.
O hepatócito precisa equilibrar entrada e saída
Podemos construir uma equação conceitual muito simples:
ENTRADA + PRODUÇÃO ↔ UTILIZAÇÃO + EXPORTAÇÃO/MOBILIZAÇÃO
Do lado da entrada encontramos:
ácidos graxos circulantes + substratos provenientes da alimentação + lipogênese de novo.
Do outro lado encontramos:
oxidação energética + mobilização das reservas + exportação de lipídios.
O fígado também pode empacotar triglicerídeos em partículas como as VLDL, permitindo sua exportação para a circulação.
Enquanto esses fluxos permanecem adequadamente equilibrados, existe homeostase.
Mas imagine que durante semanas, meses ou anos:
entrada + produção > utilização + exportação/mobilização.
A primeira gotícula recebe companhia.
Depois outra.
E outra.
As gotículas aumentam.
O hepatócito passa progressivamente a apresentar maior conteúdo lipídico.
Chegamos ao fenômeno que chamamos de:
ESTEATOSE HEPÁTICA
Esteatose não significa automaticamente inflamação ou fibrose
Essa distinção é fundamental.
Acúmulo de gordura, inflamação, lesão celular e fibrose são fenômenos relacionados, mas não são sinônimos.
Atualmente, a nomenclatura internacional utiliza SLD — Steatotic Liver Disease (doença hepática esteatótica) como termo abrangente.
Quando existe esteatose associada a determinados fatores de risco cardiometabólicos, encontramos a classificação MASLD — Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease.
Existe ainda a MASH — Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, situação na qual entram características de esteato-hepatite.
Portanto, não devemos imaginar uma sequência inevitável em que toda pessoa com esteatose desenvolverá cirrose.
Precisamos compreender em que estado aquele organismo se encontra.
Minha leitura E.M.I.C.: a célula não existe isoladamente
É aqui que começo a acrescentar minha interpretação dentro da visão E.M.I.C.
Eu costumo dizer:
“Você não é a tabela periódica.”
Nosso corpo contém carbono, hidrogênio, oxigênio, nitrogênio, fósforo, enxofre, minerais e inúmeros outros componentes.
Mas simplesmente listar moléculas não explica o ser humano.
Essas moléculas estão organizadas.
Elas entram em células.
As células constroem tecidos.
Tecidos formam órgãos.
Órgãos interagem em sistemas.
E esses sistemas respondem continuamente à alimentação, sono, atividade física, ambiente, hormônios, emoções, comportamento e história de vida.
Na perspectiva E.M.I.C., considero a célula a unidade fundamental a partir da qual devemos observar a organização da vida. Quando utilizo conceitos de consciência celular em meus trabalhos, trato-os como parte da construção teórica E.M.I.C.; biologicamente, o que podemos demonstrar diretamente são processos como sinalização, metabolismo, adaptação e resposta celular.
Essa distinção é importante porque quero construir uma ponte entre minha hipótese teórica e aquilo que a ciência experimental consegue medir.
O primeiro Mapa E.M.I.C. da Esteatose
Podemos finalmente visualizar toda nossa investigação:
ALIMENTAÇÃO + TECIDO ADIPOSO + ESTADO METABÓLICO
↓
Glicose / ácidos graxos / outros substratos
↓
CIRCULAÇÃO
↓
HEPATÓCITO
↓
captação de ácidos graxos + lipogênese de novo
↓
Acil-CoA
↓
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
↓
GPAT → AGPAT → PAP/Lipina → DAG
↓
DGAT1 / DGAT2
↓
TRIACILGLICEROL — TAG
↓
Organização dos lipídios neutros
↓
GOTÍCULA LIPÍDICA
↓
armazenamento ↔ mobilização ↔ oxidação ↔ exportação
↓
HOMEOSTASE
ou, diante de desequilíbrio persistente,
↓
ACÚMULO EXCESSIVO DE LIPÍDIOS
↓
ESTEATOSE HEPÁTICA
A pergunta mudou
Começamos querendo saber:
“Como nasce a gordura dentro do fígado?”
Agora podemos fazer uma pergunta muito melhor:
Por que o hepatócito começa a armazenar mais ácidos graxos do que consegue utilizar ou exportar?
Essa pergunta nos levará diretamente à mitocôndria.
Vamos precisar compreender:
β-oxidação, CPT1, acetil-CoA, malonil-CoA, ACC, AMPK, insulina, resistência à insulina e lipogênese.
Somente depois de compreender esses mecanismos começaremos a investigar moléculas presentes nos alimentos e nas plantas capazes de interagir com essas vias.
Não quero começar perguntando:
“Qual planta é boa para gordura no fígado?”
Quero primeiro compreender o hepatócito.
Depois a organela.
Depois a via.
Depois o alvo molecular.
Depois a molécula.
E somente então chegaremos à planta.
Esse é o caminho que estou construindo na pesquisa E.M.I.C.
Nota: Este artigo possui finalidade educacional e científica e não substitui avaliação, diagnóstico ou tratamento médico. A abordagem E.M.I.C. apresentada representa uma estrutura teórica de investigação do autor; os mecanismos bioquímicos discutidos são confrontados com a literatura científica indicada nas referências.
Para sustentar a publicação: a nomenclatura SLD/MASLD/MASH está alinhada às diretrizes EASL–EASD–EASO e AASLD; a literatura de gotículas lipídicas sustenta a participação de DGAT1/DGAT2, formação e expansão das gotículas e o caráter potencialmente protetor do armazenamento de certos ácidos graxos como TAG.
